客户新文—精神分裂症皮质形态异质性及其与谷氨酸受体变异的关系

近日，中南大学湘雅二医院精神病学科团队（通讯作者潘韵致博士）在European Psychiatry杂志（IF：7.156）发文，揭示了未受影响的兄弟姐妹和精神分裂症患者之间的结构变异，并研究了关键谷氨酸受体多态性在这些变异中的作用。天昊生物为本研究中目的基因捕获测序提供了技术支持。

共对299名参与者（135名精神分裂症患者SZ，122名健康对照HC，42名兄弟姐妹Siblings）进行目的基因测序（谷氨酸突触后膜受体和通道相关基因，包括GRM3、GRIN2A、GRIA1和CACNA1C，这些基因的编码区和调控区均被测序），其中31名参与者未能完成临床数据采集和MRI扫描。最后，268名参与者（114名SZ，112名HC和42名Siblings）完成了基因测序，一般信息记录，临床和认知评估以及MRI扫描（表1）。

靶基因的关联分析显示，精神分裂症患者与健康对照组之间有12个候选SNP存在差异（表1）。这些SNP位于GRIN2A、GRM3和CACNA1C，但与预期相反，GRIA1在患者和对照组之间没有差异。兄弟姐妹和HC之间在GRM3和CACNA1C上存在差异，兄弟姐妹和精神分裂症之间的差异仅限于CACNA1C。在12个SNP中，多个位点之间存在两个完全连锁。因此，获得了9个具有诊断作用的候选SNV供进一步研究。

作者在Matlab平台上通过GMM聚类方法探讨了存在1-6个聚类的可能性，并确定了基于GAP统计的理想聚类解为3个亚组（图1A）。各亚组的被试人数分别为108人（N_SZ/HC/Sb=37/50/21）、54人（N_SZ/HC/Sb=30/16/8）和106人（N_SZ/HC/Sb= 47/46/13）。3个亚组患者比例差异有统计学意义（P = 0.032）。亚组2（n = 54）是三个亚组中最小的，其患者比例高于亚组1和亚组3（图1B）。亚组2中健康对照者的比例也最低（图1B）。另外作者也对3个亚组患者的临床症状和认知等进行了比较分析（详见原文）。

在遗传差异方面，通过对每个异质性亚组和健康对照的比较，确定了9个候选SNV中的5个SNV（图2B）。rs9940680和rs145139281变异的发生率与健康对照组相比，在hypogyric亚组更高。与健康对照组相比，supranormal亚组中风险变异的发生率无显著差异。与健康对照相比，impoverished皮质亚组（簇3）中rs2239016和rs556844413的变异发生率显著降低（图2B）。这5个具有亚组水平差异的SNV被作为候选SNV纳入后续分析，探讨SNV对形态学的主要影响。

图2 各亚组与健康对照间候选SNP的差异

在所有参与者中，5个候选SNV（图2B）也与区域皮质厚度和褶皱有关。具体而言，在皮质褶皱方面，rs145139281（GRM3）对双侧舌、双侧距状旁回和左侧旁中央有影响。rs9940680和rs1420040（GRIN2A）分别对三角区产生影响（图4）。在皮质厚度方面，rs55684413（CACNA1C）对左距状旁回产生影响；rs2239016（CACNA1C）对右颞极有影响；rs9940680和rs1420040（GRIN2A）也分别在左距状旁回观察到作用（图4）。

图3候选SNV对各重要区域的皮质厚度和褶皱有显著影响，且亚组间存在差异

总结如下，通过将MRI衍生的皮层形态模式与谷氨酸和钙通道的变异联系起来，强调了在研究调节精神分裂症中谷氨酸/钙通道的干预措施时，选择具有特定的神经解剖学特征的患者的潜力。

链接：

Brain>>陈晓丽团队揭示16p11.2微缺失在神经发育障碍中的作用机制；

客户文章两连发——重度抑郁症表观遗传研究新进展；

咨询沟通请联系

18964693703（微信同号）

官方网址：http:geneskybiotech.com