复杂疾病方案篇
复杂疾病 (complex diseases)
复杂疾病是在众多因素共同作用下发生的，如多个基因、一个基因的多个突变、环境作用以及未知的随机因素，遗传模式复杂。可以认为对于复杂疾病来说，每个基因影响有限，单独不足以致病，而且可能对于疾病既非充分也非必要。复杂疾病在普通人群中发病率较高 (一般不少于1%)，所以也叫“常见疾病(common diseases)”，如精神分裂症、双相情感障碍、糖尿病、骨质疏松症等。一直以来，复杂疾病易感基因的定位及研究就是一大热点与难点，其传统的研究方法大致可分为：
1.基于疾病生化代谢机制的候选基因研究
2.基于连锁不平衡的病例对照及单倍型分析
3.基于常见SNP的全基因组关联研究 (GWAS)
特别是GWAS研究，为复杂疾病的研究开辟了新的道路，自2005年以来，随着基于SNP芯片的GWAS应用，复杂疾病的研究取得了重大的进展，发现了约4000个关联性位点与超过500种疾病或性状相关[1]。
参考文献：
-
1.Hindorff LA, MacArthur J, Morales J, Junkins HA, Hall PN, Klemm AK, and Manolio TA. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. Available at: www.genome.gov/gwastudies. [accessed on 24 July 2013].
-
2.Welter D, MacArthur J, Morales J, Burdett T, Hall P, Junkins H, Klemm A, Flicek P, Manolio T, Hindorff L, and Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Research, 2015, Vol. 42 (D1): D1001-D1006.
复杂疾病研究新思路
目前的GWAS只涉及了复杂疾病易感基因的很少一部分，解释的遗传度大大低于预期值，并且极少的SNPs具有明确的与疾病机制相关联的功能性作用，对复杂疾病的研究提出了新的挑战，主要表现在两方面：1. 更广泛的变异频率和多样化的变异形式，除常见SNP变异外，稀有的甚至罕见的个体变异，都对复杂疾病有重要影响，此外，一些新的变异方式比如CNV，SV等也存在遗传多态性，并且影响人们疾病的易感性[1]； 2. 研究层次更丰富以及多层次的交互作用，除了基因变异的遗传因素，DNA甲基化、miRNA/lncRNA等表观遗传调控方式都对基因的表达有重要影响，进而影响性状的表现。
随着基于高通量测序的基因组研究技术的发展，使得对那些促成复杂疾病的致病遗传变异的全面而详细的了解成为现实。凭借各种技术和方法的组合，我们可以对影响各种复杂疾病的易感性和风险的遗传变异及调控进行评估，这些方法主要包括：
-
1.基于新一代测序的GWAS（NGS-GWAS）
-
2.表观遗传调控研究
-
3.基因表达分析
参考文献：
-
1.Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ. Human genetic variation and its contribution to complex traits. Nat Rev Genet. 2009 Apr;10(4):241-51
-
2.Zeggini E. Next-generation association studies for complex traits[J]. Nature genetics, 2011, 43(4): 287-288.
基于新一代测序的GWAS (NGS-GWAS)
-
传统GWAS研究的原理是基于常见疾病-常见变异 (common disease-common variant hypothesis, CD-CV) 的假说[1]，然而，常见变异 (1–5%)只解释了复杂性状遗传力的很小一部分，于是提出一种新的假设，即常见疾病－罕见变异假说 (common disease-rare variants hypothesis, CD-RV)， 认为复杂疾病的遗传因素主要由众多频率较低 (一般MAF < 1%)、致病风险较高的罕见变异构成[2]。
-
NGS技术可以对全基因组、外显子组或感兴趣的目标区域进行高通量深度测序，不仅能识别已知的、高频的突变，同时也能有效的发现基因组中大量低频、新的疾病易感位点。利用这些位点信息 (SNP & InDel & CNV & SV) 进行关联分析，就是NGS-GWAS。
参考文献：
-
1.Risch, N., and Merikangas, K. (1996). The future of genetic studies of complex human diseases. Science 273, 1516-1517.
-
2.Bodmer, W., and Bonilla, C. (2008). Common and rare variants in multifactorial susceptibility to common diseases. Nat. Genet. 40, 695-701.
-
3.McCarthy MI, Abecasis GR, Cardon LR, Goldstein DB, Little J, Ioannidis JP, Hirschhorn JN. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat Rev Genet. 2008 May;9(5):356-69.
天昊生物复杂疾病研究成功案例：
-
1.Whole-exome and targeted sequencing identify ROBO1 and ROBO2 mutations as progression-related drivers in myelodysplastic syndromes. Feng Xu,et al. Nature communication. 2015, 26;6:8806.（IF= 11.47）（应用天昊创新技术：FastTarget）
-
2.Mutations in epigenetic regulators are involved in acute lymphoblastic leukemia relapse following allogeneic hematopoietic cell transplantation. Xiao, H,et al.Oncotarget.2016,19;7(3):2696-708. （IF= 6.359）（应用天昊创新技术：FastTarget）
咨询热线：400-065-6886
