1. Cell：惊呆吃瓜群众！一个基因变异与5种血管疾病存在关联
PMID:28753427
题目： A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression

背景： 全基因组关联研究提示PHACTR1（6p24）上的一种常见变异与冠状动脉疾病和四种其他的血管疾病：偏头痛、颈部动脉夹层、肌纤维发育不良和高血压存在显著关联。
研究内容： 本研究利用来自CARDIOGRAMplusC4D联盟（CARDIOGRAMplusC4D consortium）将近20万人的数据对6p24这个关联区域进行fine mapping精细定位，最终定位出rs9349379这个SNP（与EDN1基因相隔几十万个碱基的一个非编码SNP）是心血管疾病的一个最强的风险因素 （P=1.81*10-42）。基于英国生物样本库中的112338名欧洲血统人群表型数据开展的表型GWAS进一步提示rs9349379（低频等位基因G的频率为0.36）与冠状动脉疾病风险存在关联。但有趣的是，这个位点G等位基因可以增加冠状动脉疾病和动脉钙化的风险，但会降低偏头痛、颈部动脉夹层、肌纤维发育不良和高血压的发病风险。
        为了确定这个位点的功能， 研究人员随后在人多能性干细胞中利用CRISPR/Cas9基因编辑剔除rs9349379位点处的88bp DNA，随后将这些干细胞转化为血管细胞。研究结果发现， 这个区域剔除后，周围1M区域内，只有EDN1基因的表达在血管细胞中显著上调了。EDN1基因编码的内皮素-1（endothelin-1, EDN1）可以促进血管收缩和动脉硬化。更重要的是， 99名健康人血液样品开展的分析证实rs9349379位点上的G等位基因与更高水平的大内皮素-1（Big endothelin-1, ET-1）相关联。ET-1是EDN1的前体蛋白。
       进一步基于等位基因特异性的CRISPR/Cas9基因编辑技术和RNA测序，证实了该位点对EDN1基因表达的调控作用。由于该位点和EDN1基因相距很远，研究者怀疑可能存在3D染色质拓扑结果，但后续的4C-Seq实验并没有证实这一假设。
研究结论：

       rs9349379的G 碱基促进EDN1基因表达，增加ET-1产生，进而可能增加冠状动脉疾病的发生风险，但降低了偏头痛、颈部动脉夹层、肌纤维发育不良和高血压的发生风险。但由于rs9349379与EDN1基因在物理上相隔较远，它如何调节这个基因的活性需要进一步探究。这项研究的最大价值是鉴定出EDN1是多种血管疾病的一个核心基因。”
2 J Am Coll Cardiol.  “特殊”人类的罕见基因变异或可让千万人收益
PMID:28385496
题目： ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease.
背景：

      Anna Feurer女士在一次公司活动中意外发现自己的甘油三脂，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平都极低，显著低于正常人群（图片来源：《New York Times》）。
        这位特殊的女性很快因为血脂水平的异常获得了研究者的关注。通过对家系成员的检测，研究者发现部分家系内成员的甘油三酯水平也非常的低。在2010年，借助WES技术，终于确定了这个极低血脂家系的基因特征是携带了血管生成素样蛋白-3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）基因的功能缺失突变。Anna Feurer女士本人携带了复合杂合突变，基因的功能完全丧失，其他9个兄弟姐妹的情况是：3个人发生复合杂合突变，他们的甘油三脂水平极低；3个人发生杂合突变，这些人体内甘油三脂水平偏低，但远不及两个基因拷贝都突变的人低；另外3个人没有遗传到基因突变，甘油三脂水平正常。
        从突变被确定至今，已经有7年的时间了。那么，这个基因的功能缺失会降低冠状动脉疾病的患病风险吗？
 
研究内容：
        在本研究中，研究者召集到了Anna Feurer女士以及其他2个带有复合杂合突变的亲属，通过CT扫描冠状动脉，研究者发现3个人的动脉中都没发现斑块。而且，其中一个亲属是老烟民，还有高血压和2型糖尿病，所有心脏病的高风险因素都具备，但他的检查结果仍然显示没有动脉斑块。
        随后的大型测序项目，对13,914例CAD患者和26,198例对照进行了基因测序，共检测到了21个功能缺失性突变和11个错义突变，基于小鼠基因编辑试验证明，这11错义突变中有2个是功能缺失性变异。
        基于20,092例样本的血脂水平数据分析，与没有携带该基因突变的人群相比，ANGPTL3基因突变的人循环甘油三酯水平降低17％，低密度脂蛋白胆固醇水平降低12％，HDL水平没显著差异。
 
 
研究结论：
 
       ANGPTL3基因缺陷与心脏病保护有关，能把冠状动脉疾病风险水平降低1/3。但该基因的功能抑制可否作为临床CAD治疗手段，还有待进一步研究。
 
 
 
3 Circulation. ：转录组测序探究成人丧失心脏再生能力的原因
PMID:28733351
题目：Multi-Cellular Transcriptional Analysis of Mammalian Heart Regeneration.
研究背景：成人哺乳动物心脏在损伤后无法再生。相比之下，哺乳动物新生儿的心脏则保留了再生的瞬时能力，这种能力在出生后不久就会消失。确定新生儿期心脏再生能力的分子机制是心脏生物学的核心目标。
研究内容：
        研究者探究了出生后发育过程中多个心肌细胞群体的转录组数据，首次对可再生（新生鼠）与非再生（成鼠）的心肌细胞群及损伤前后的转录组状态进行了比较分析。
        梗塞手术后第3天，通过酶解和荧光激活细胞分离仪分离来自梗塞和非梗塞的新生（P1）和成年（P56）小鼠心脏的心肌细胞，成纤维细胞，白细胞和内皮细胞。对这些细胞群体进行RNA测序（RNA-seq），获得心脏发育，修复和再生过程中主要心脏细胞群体的转录组数据。同时，我们对纯化的小鼠心肌细胞核（P1，P14和P56）进行了易接近转座酶的核染色质(ATAC-seq)测序，对可及染色质区域进行深度测序，从而对出生后成熟期心肌细胞的表观遗传学过程进行探究。
        结果 – 通过对比心肌细胞和非心肌细胞在再生和非再生时间点的转录组测序数据，发现了几种损伤反应基因。然而，心脏细胞的大部分转录变化是反映了新生儿阶段到成年期的发育变化而不是由独特的再生特异性基因程序激活而产生。此外，成年鼠白细胞和成纤维细胞在梗塞后表现增殖基因表达网络激活状态，这个状态比较类似新生鼠的转录组状态。相比之下，心肌细胞在梗塞后未能激活新生鼠增殖基因网络，这可能与出生后成熟期细胞周期基因周围的染色质可及性丧失有关。
       研究结论 - 这项工作为哺乳动物心脏发育，修复和再生提供了多种心脏细胞群体的综合转录组框架信息。我们的研究结果确定了新生鼠心脏再生状态存在特殊的调控程序，并且发现成人心肌细胞染色质状态的变化可能会限制再生程序的再诱导。