Cell | 多组学分析揭示线粒体应激是太空飞行生物学影响的焦点问题

原创上海天昊生物

当埃隆·马斯克为“火星移民计划”日夜忙碌，加紧制造星际飞船的时候，他面对的未知挑战其实还有很多。绕不开的一个问题就是长时间的太空飞行会对人类及其他生物机体造成什么影响？最新一期Cell文章“Comprehensive Multi-omics Analysis Reveals Mitochondrial Stress as a Central Biological Hub for Spaceflight Impact”，就从多组学的角度揭示了太空飞行对人类和小鼠机体造成的线粒体应激反应等影响。

星际飞船原型机

本文亮点：

利用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学等多组学分析和技术；
迄今为止用于分析的最大数量的宇航员数据；
线粒体失调驱动太空健康风险；
双胞胎数据验证了太空飞行任务中的线粒体功能障碍。

在长时间的太空飞行中，暴露于太空辐射和微重力是对宇航员健康的主要危害。为了揭示这些因素对人类的生理机能的改变及影响，本研究使用了多组学、系统生物学的分析方法，对来自59名宇航员和NASA实验室数百个在太空中飞行的生物样本进行研究分析，确定了太空飞行样本的转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学层面的反应。对多组学数据集的整体通路分析显示，线粒体过程以及先天免疫、慢性炎症、细胞周期、昼夜节律和嗅觉功能相关通路得到显著富集。重要的是，NASA双胞胎研究提供了一个证实本研究主要发现的方法。从宇航员队列研究和NASA双胞胎研究的尿液和血液代谢整合数据中也发现了线粒体功能改变和DNA损伤的证据，表明线粒体应激是太空飞行造成的一种常见表型。

本研究总览图

图1、太空飞行样本和地面对照样本的转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据分析总览图

对所有GeneLab样品数据中的mRNA、蛋白质和代谢产物对航天的响应进行全局分析发现，与其他细胞和组织相比，培养的人类细胞和人类原发性毛囊对太空飞行的反应最强，肌肉和肝脏在低基化和高基因转录之间存在关联。

图2、太空飞行对细胞和小鼠线粒体相关途径和线粒体基因的影响

通过基因集富集分析（GSEA）对重叠途径进行比较，研究者发现在所有四种细胞类型（成纤维细胞，内皮细胞，原代T细胞和毛囊细胞）中存在一组重叠的基因集。这种重叠包含多个线粒体功能基因GO：线粒体ATP合成，线粒体电子运输，氧化磷酸化和氢离子跨膜运输。这些数据暗示了太空飞行会导致与能量产生有关的基因表达发生普遍变化。为了确定太空中飞行的小鼠的每个组织的特定线粒体活性，研究者分析了从MitoCarta中鉴定出的一组线粒体基因，肝脏在所有器官中的线粒体活性最高。

图3、NASA双胞胎研究以及受太空飞行影响的宇航员血液和尿液中线粒体相关代谢物及线粒体基因表达分析。

通过比较太空飞行与地面双胞胎样本，本文在小鼠模型和人类中观察到线粒体功能障碍是长期太空影响的重要结果。观察到的变化包括改变的线粒体相关代谢产物和修饰的核DNA和线粒体DNA OXPHOS基因表达，抗氧化防御能力降低和氧化应激的尿液标记物升高以及综合应激反应（ISR）改变基因表达。这些结果表明，线粒体功能障碍可能通过线粒体途径改变代谢通量，扰动线粒体基因表达，并激活ISR。

此外，本研究还对先天免疫、慢性炎症、细胞周期、昼夜节律和嗅觉功能相关通路多组学数据进行了综合分析。总而言之，太空飞行能够对线粒体产生影响。具有产能作用的线粒体功能降低会产生过量的线粒体ROS，并激活补偿性的mtDNA复制，从而导致mtDNA转录本增加。mtDNA复制和ROS的结合会氧化mtDNA，并释放以激活先天免疫系统炎性体和I型干扰素途径，并对NADH、线粒体蛋白质及整个电子传输链产生改变和抑制。

这项工作强调了比较和整合多种组学和数据类型的能力，以进一步了解生命如何适应航天条件和风险。本研究发现线粒体失调是空间生物学的中心枢纽。这一概念可以指导新的营养和药物干预措施及研究，以提高长期人类载人航天飞行的可行性。在计划未来人类乘机执的登月和火星飞行任务时，应考虑到线粒体功能障碍对健康的影响。

关于天昊

线粒体功能障碍一直与人类的许多遗传疾病及癌症的发生发展、个体发育衰老过程及环境暴露影响等多方面密切相关，最近涉及到人类线粒体的研究，发表的好文章不少，部分总结如下：