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精神分裂症是一种具有高遗传性的多基因疾病，在全基因组关联研究（GWAS）中，有超过145个独立的基因组风险位点与该疾病相关。这些基因的累积效应被认为是导致患者核心症状和认知缺陷表型的原因。基于GWAS结果已经建立了多基因风险评分（PRS）来衡量多个风险基因的叠加效应。精神分裂症的遗传风险因发病年龄而异，更高的遗传风险负担被认为会加快发病年龄，故早发精神分裂症患者（EOS）比成年期起病的患者表现出较高的遗传风险负担。
精神分裂症患者的健康同胞（SB）与患者有50%的等位基因相同。它们有一些共同的内表型，通常是不易察觉的非临床特征，如认知障碍、神经软体征、大脑结构和功能异常。与患者相比，健康同胞不受抗精神病药物和慢性疾病病程的影响。因此，在健康同胞中研究这些内表型可能有助于证实与风险基因比疾病本身更密切相关的临床或生物学发现。
工作记忆（WM）缺陷是精神分裂症的一个重要临床特征，也是精神分裂症的一个重要内表型。WM缺陷在精神分裂症患者健康同胞中也被观察到。WM缺陷被认为是由广泛的神经功能低下引起的。然而，仍不清楚这种缺陷是否源于疾病相关的遗传风险，并影响各个领域的症状负担，特别是在早发性疾病患者中。
近日，中南大学湘雅二医院精神病科刘哲宁团队采用图论方法研究了27例早发性精神分裂症患者、24例健康同胞及48例健康对照在WM任务中的连接组结构，并计算他们易患精神分裂症的多基因风险评分（PRS）。采用线性回归分析来检验EOS患者的PRS、临床症状、改变的连接组特性和WM准确性之间的关系。与其他两组相比，在WM任务期间，EOS的小世界指数和分离指数显著升高，这些连接组异常与PRS和阴性症状的增加相关。在多基因风险较高的患者中，只有当连接组异常和阴性症状负担均较高时，WM表现更低。阴性症状在这一关系中有更强的调节作用。该研究相关成果于2022年6月2日发表于Schizophrenia (原NPJ Schizophrenia)杂志上，邓梦婕博士为第一作者，阳洁助理研究员为通信作者。天昊生物有幸参与了这项工作中的GWAS研究和分析。
表1展示了研究参与者的特征，单因素方差分析揭示了不同组别教育（p = 0.0085）及2-back任务下WM准确性（p = 0.0005）具有显著的综合差异，但年龄和性别没有显著差异。Post hoc检验显示，健康对照（HC）的受教育年限比EOS长（p = 0.0026），2-back负荷下WM的准确性高于EOS（p = 0.0001）和SB（p = 0.049）。
在本研究中，由于研究对象数量有限，三组间综合的PRS无显著综合差异。
单因素方差分析分别在不同组sigma和gamma中发现了显著的综合差异，而且Post hoc检验均显示EOS相对于SB和HC组显著增加了sigma和gamma。但是在lamda中并未发现显著变化（图1）。该发现也与团队前期发表在Schizophrenia Bulletin中的工作 “Connectomic Underpinnings of Working Memory Deficits in Schizophrenia: Evidence From a replication fMRI study”报道一致。在区域层面，经过多次校正后，没有观察到所有组的区域聚类系数的显著综合差异。
图1 在Power atlas上计算三个诊断组的全脑功能连接组的整体特性
在相关性分析中观察到综合的PRS与改变的整体网络测量sigma（p = 0.029，r = 0.5）和gamma（p = 0.028，r = 0.504）之间的显著相关。阴性症状与改变的整体网络测量sigma（p = 0.036，r = 0.412）和gamma（p = 0.041，r = 0.404）之间的显著相关性。其他参数之间没有关联（图2a）。
该研究感兴趣的是探究EOS中WM表现下降是否由疾病相关遗传风险（PRS）导致，以及症状负担和/或连接组异常是否影响这种关系。线性回归分析表明，连接组检测和阴性症状以及综合PRS之间有显著的关系。作者探索了一系列适度性模型来测试综合PRS（作为自变量的静态测量）和阴性症状及改变的整体网络测量之间的关联，两者都是随时间变化的变量，作为预测WM性能的中介（因变量）。如图2b1和2b2所示，在EOS中，sigma调节了综合PRS和WM性能之间的关系（p = 0.045，β = 0.0004）；阴性症状调节了综合PRS与WM性能之间的关系（p = 0.0016，β = 0.0001）。然后，作者构建了一个调节模型，并设置阴性症状和sigma作为调节变量。如图2b3所示，在EOS中，观察到同样是阴性症状（p = 0.037，β = 0.0001），而不是sigma（p = 0.495，β = 0.0001）调节综合PRS和WM性能之间的关系。
研究结果表明，异常的连接组拓扑是精神分裂症患者WM任务表现的一个特征。这与较高的多基因风险评分和较高的阴性症状负担有关。多基因风险对认知的有害影响是通过其对功能连接组的影响以及阴性症状表现出来的。
刘哲宁团队近期集中于重性精神疾病的工作记忆缺陷病理机制的科研攻关，近两年在该领域权威期刊Schizophrenia Bulletin（2篇）、Australian & New Zealand Journal of Psychiatry等发表相关的原创性研究论文6篇。
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