【WGS服务升级】人工智能软件SpliceAI助力解读罕见和未确诊疾病中的非编码突变

背景介绍

罕见遗传性疾病的临床诊断仍然面临诸多问题：
●   外显子组测序的诊断率仅为25％-30％。
●   全基因组测序获得的非编码区序列可占90％，但破坏mRNA正常剪切模式的非编码区突变因难以准确鉴定而常常被忽略。
●   尚没有非常准确的工具可预测单个核苷酸变异而引起的剪切变化

人工智能软件SpliceAI

人工智能软件的飞速进步，或能帮助我们从新一代测序（NGS）数据中发现与罕见遗传病相关的非编码突变。SpliceAI工具由Illumina团队与加州大学旧金山分校和斯坦福大学的合作者共同开发，基于深度学习预测单个核苷酸变异而引起的剪切变化, 从任意mRNA前体序列对剪切位点进行准确预测（位置、异常剪切概率），从而对非编码RNA区域的突变所导致的异常剪切进行预报，相关文章于2019年1月发表在Cell期刊。

文章图片摘要

●   SpliceAI软件，基于32个卷积的深度神经网络, 从mRNA前体序列对剪切位点进行准确预测
●   75%的预测异常剪切突变通过RNA-seq数据被证实
●   在神经发育障碍患者中，约10%的致病突变可能为剪切非编码突变，这种突变会导致异常剪切。
●   异常剪切点突变经常导致可变剪切
●   参考文献：Jaganathan K , Kyriazopoulou Panagiotopoulou S , Mcrae J F , et al. Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning[J]. Cell, 2019.

软件下载

python包： https://github.com/Illumina/SpliceAI

运行过程

● 用法

● 基因数据库示例

● 输入文件示例(vcf文件：存储检测的变异位点信息)
input.vcf

● 输出文件示例
output.vcf

● 结果解读--官网

● 结果解读--示例

突变2:179415988 C>CA的输出CA|TTN|0.07|1.00|0.00|0.00|-7|-1|35|-29可以解释如下：
位置179415981(179415988-7) 突变导致当前位点作为剪切受体的概率增加0.07；
位置179415987(179415988-1) 突变导致当前位点作为剪切受体的概率降低1.00；
位置179416023(179415988+35) 突变导致当前位点作为剪切供体的概率增加0.00；
位置179415959(179415988-29 ) 突变导致当前位点作为剪切供体的概率降低0.00。

延伸阅读-非编码区内含子变异导致可变剪切的文章

● 在来自挪威、法国和美国的20个家庭中发现了遗传性乳腺癌卵巢癌综合征1型的致病基因BRCA1新的致病突变c.5407-25T>A，在此之前，该突变一直被判定为临床意义未明。

参考文献：Høberg-Vetti, H., Ognedal, E., Buisson, A. et al. The intronic BRCA1c.5407-25T>A variant causing partly skipping of exon 23—a likely pathogenic variant with reduced penetrance?. Eur J Hum Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41431-020-0612-1

● VHL基因2号外显子上的同义突变或可导致外显子跳跃，从而引发家族性红细胞增多症或或von Hippel-Lindau病。
参考文献：Marion Lenglet，et al.New lessons from an old gene： complex splicing and a novel cryptic exon in VHL gene cause erythrocytosis and VHL disease. Blood 2018 ：blood-2018-03-838235； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-838235

天昊WGS服务升级！

目前，天昊全基因组测序个性化分析流程已纳入SpliceAI分析内容，针对新的WGS分析项目或者已完成的WGS分析，可开展基于SpliceAI软件预测可引起RNA剪切变化的非编码区突变。

SpliceAI，助力天昊生物WGS平台给您更好的突变解读，欢迎老师体验！