隐性疾病trio家系别忽视单亲二倍体现象——天昊数据分析助力临床疾病诊断新添UPD（单亲二倍体）可视化分析工具

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UPD的定义

单亲二倍体(Uniparental Disomy，UPD)是指先症者的两条同源染色体或两条染色体上的部分片段均来源于双亲中的一方，可分为单亲同二体(isodisomy,来自同一亲体的同一染色体)和单亲源异二体(heterodisomy,分别来自同一亲体的两条同源染色体)。UPD发生率很低，不一定肯定致病，若致病会引起常染色体隐性遗传病和印记基因病。目前，大部分UPD临床意义不明，但是已经发现：母系UPD在7, 11, 14, 15, 和20染色体上可以引起临床表型；父系UPD在6, 11, 14, 15, 和20染色体上可以引起临床表型。

产生UPD的机制

a 三体营救机制

二倍体配子与正常配子受精结合形成三倍体合子。此后，细胞为了维持平衡，启动三体拯救，自动丢失一条染色体。拯救的后果就是虽然染色体数目正常了，但如果丢失的染色体来源于正常配子，就会出现UPD。

b单体营救机制

缺体配子与正常配子受精结合形成单倍体合子，此后，细胞为了维持平衡，在卵裂过程中，单个染色体进行复制变成二倍体合子，即出现UPD。

C 有丝分裂交叉互换机制

体细胞有丝分裂交叉互换，导致嵌合型片段单亲二倍体。

UPD的检测方法

◆STR方法：评估患病子女与父母的DNA的多态性标记是研究UPD的典型方法。早先，短串联重复（STR）标记被用于大多数UPD研究。这些标记在整个基因组中都很丰富，许多标记具有很高的异质性值（反映了群体中的等位基因频率差异），而且它们非常适合进行多倍聚合酶链式反应（PCR）。如果无法同时获得双亲的DNA样本，可以使用父母中的一方进行检测；但在某些情况下，对单亲的检测可能无法完全排除另一亲的异体血缘关系。对每个感兴趣的染色体都应进行多标记检测。判定UPD需要至少有两个有用信息的STR位点才行，但缺点是对于片段UPD，可能找不到符合条件的STR。因此STR检测常用来检测整个染色体的UPD，但对于局部的UPD也是难以发现。

◆基因芯片方法：目前最常用的检测方案是基于SNP探针的染色体微阵列基因芯片，通过基因芯片可以非常方便的看到大片段的纯合子区，但是没有父母样本无法分析来源。

• 天昊生物单亲二倍体分析工具

—analysis_UPD •

天昊生物信息部最新开发了基于Trio-基因组数据的analysis_UPD工具，可高效可视化为您展示单亲二倍体现象。基于trio-WGS/WES/目的区域测序/SNP芯片获得的数据均可进行单亲二倍体分析。

• analysis_UPD分析原理 •

● UPD的判断标准

1）如果患者的基因型是AA，而父母的基因型分别是AB,AA，那么我们无法判断患者的AA到底是来源于双亲还是来源于单亲，这种位点对于我们的单亲二倍体分析即为uninformative位点。对于一条染色体来说，90%以上的位点都为uninformative位点。

2）当一条染色体上有很多uniparental–ambiguous（UA）位点，我们能判定是单亲二倍体。同时这个染色体又有很多uniparental–isodisomic（UI）位点时，那么这条染色体为UPD类型里的单亲同二体（isodisomy）

3）当一条染色体上只有很多uniparental–ambiguous位点，我们能判定是单亲二倍体，并且排除了单亲同二体的可能性，那么这条染色体应该为UPD类型里的单亲异二体（heterodisomy）

●脚本使用

●结果展示

1）单个染色体部分位点信息

2）每个染色体的信息汇总

解读：1号染色体存在很多UA_M和UA_I位点，推导出患者1号染色体为来源于母亲的单亲同二体。

3）1号染色图分析结果可视化展示

解读：1号染色体存在很多UA_M和UA_I位点，推导出患者1号染色体为来源于母亲的单亲同二体。

延伸阅读- 美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)有关单亲二倍体诊断性检测的最新声明：del Gaudio, D., Shinawi, M., Astbury, C. et al. Diagnostic testing for uniparental disomy: a points to consider statement from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41436-020-0782-9。

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