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2020年5月m6A RNA甲基化文章集锦

上海天昊生物


2020年5月m6A RNA甲基化IF > 10文章共计14篇，其中综述文章共4篇，先将10篇article的内容进行总结：

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哈佛大学庄小威课题组在NCB上发文，首次报道了m6A结合蛋白YTHDF能够促进应激颗粒的形成。
在压力条件下，不同的RNA和RNA结合蛋白在细胞中会形成相分离的无膜颗粒。然而，普遍存在的mRNA甲基化、m6A及其结合蛋白在应激颗粒(SG)组装中的作用尚不清楚。这项研究证明了m6A修饰的mRNA在SGs中富集，而m6A结合蛋白YTHDF对SG的形成至关重要。YTHDF1/3的缺失抑制了SG的形成和mRNA对SGs的招募。YTHDF蛋白的N端固有无序区和C端m6A结合的YTH结构域对SG的形成都很重要。超分辨率成像进一步表明YTHDF蛋白质似乎在超高饱和状态，成簇通常聚集在SG核心簇的边缘或连接处，并有可能通过降低活化能垒和临界尺寸来促进SG形成。这一研究结果表明了m6A结合蛋白YTHDF在调控SG形成中的新功能。

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m6A是mRNA中最丰富的内部修饰，已被证实与肿瘤发生有关。作为一种m6A去甲基酶，ALKBH5已经被证明可以促进乳腺癌和脑肿瘤的发展。然而，在急性髓系白血病(AML)中，，ALKBH5被报道频繁缺失，提示其有抑癌作用。这项研究则证明了在人类AML中ALKBH5缺失是罕见的，相反，ALKBH5在AML中却异常过表达。而且，其表达增加与AML患者预后不良相关。进一步证明了ALKBH5对于AML的发展和维持以及白血病干细胞/起始细胞(LSCs/LICs)的自我更新是必需的，但对于正常的造血不是必需的。机制上，ALKBH5通过转录后调控其关键靶点(如TACC3，一种在各种癌症中与预后相关的致癌基因)，在AML中发挥促肿瘤作用。总之，这项发现揭示了ALKBH5在白血病发生和LSC/LIC自我更新/维持中的重要作用，并强调了靶向ALKBH5/m6A信号轴的治疗潜力。

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CSC杂志背靠背的另一篇论文报道染色质的改变通过KDM4C-ALKBH5-AXL信号轴促进AML的白血病干细胞LSC，两篇文章从不同的角度和机制揭示了ALKBH5促进AML的发生。这项研究则发现在AML的白血病发生过程中，m6A去甲基酶ALKBH5的表达受染色质状态改变的调控，而ALKBH5是维持白血病干细胞(LSC)功能所必需的，但对于正常的造血是非必要的。机制上，KDM4C通过增加ALKBH5基因座的染色质可及性，降低H3K9me3水平和促进MYB和Pol II的募集来调控ALKBH5的表达。此外，ALKBH5以依赖m6A的方式影响受体酪氨酸激酶AXL的mRNA稳定性。因此，这项研究结果将染色质状态动态与m6A修饰因子的表达调控联系起来，并揭示了ALKBH5在AML中的选择性和关键作用，可能作为特异性靶向LSCs的治疗靶点。

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病毒RNA基因组和宿主蛋白之间的主要相互作用对感染和免疫至关重要。直到现在，研究这些事件的能力仍然缺乏。研究人员开发了病毒交联和固相纯化(VIR-CLASP)来表征病毒RNA和细胞蛋白质之间最早的相互作用。使用基孔肯雅病毒(CHIKV)和甲型流感病毒研究人类细胞的感染，并发现了数百种RNA-蛋白的直接相互作用。该研究探讨了三种蛋白质在感染后几分钟内结合CHIKV RNA的生物学影响。发现了CHIKV RNA结合并劫持脂质修饰酶脂肪酸合酶(FASN)的促病毒（pro-viral）活性。进一步发现CHIKV基因组是N6-甲基腺嘌呤修饰的，YTHDF1结合并抑制了CHIKV的复制。最后，发现了先天免疫DNA传感器IFI16与CHIKV RNA结合，减少病毒复制和成熟。这一发现可以直接应用于所有RNA病毒的研究。

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N6-甲基腺嘌呤(m6A)是mRNA中的一种丰富的核苷酸修饰，被认为可以调控mRNA的稳定性、剪切和翻译，但目前尚不清楚它是否在肿瘤内微环境和肿瘤耐药中也有生理作用。这项研究发现METTL3，一个主要的m6A甲基转移酶，在人索拉非尼耐药的肝细胞癌(HCC)中显著下调。缺氧条件下METTL3的耗竭可促进索拉非尼耐药和体外培养的肝癌细胞血管生成基因的表达，并激活自噬相关通路。机制上，确定了FOXO3是METTL3的关键下游靶点，通过YTHDF1依赖机制， FOXO3 mRNA 3’-非翻译区的m6A修饰增加了其稳定性。临床样本分析进一步表明，METTL3和FOXO3水平在HCC患者中密切相关。在小鼠异种移植模型中，METTL3的缺失通过消除METTL3介导的FOXO3 mRNA的稳定，显著增强了索拉非尼对HCC的耐药性，FOXO3的过表达恢复了m6A依赖的索拉非尼的敏感性。总体而言，这项工作揭示了METTL3介导的m6A在低氧肿瘤微环境中的重要作用，并确定FOXO3是m6A修饰在肝癌对索拉非尼治疗耐药性中的一个重要靶点。

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又又又一篇组织样本m6A RNA甲基化测序！m6A是mRNA中普遍存在的一种内部修饰，与mRNA命运的不同影响有关。为了探索人类m6A的图谱和进化，这项研究在主要的成人组织中生成了27个m6A甲基化组信息。这些数据揭示了多种组织类型的动态m6A甲基化，发现了广泛的或组织特异性的甲基化位点，并在非经典切割位点发现了一个意想不到的m6A甲基化富集。对胎儿和成人m6A甲基化组的比较表明，m6A优先富集在胎儿组织的CDS区域（The RNA N(6)-methyladenosine modification landscape of human fetal tissues. Nat. Cell Biol.）。此外，m6A亚基序在胎儿和成人组织之间或不同组织类型之间存在差异。从进化的角度，发现了m6A位点的选择压力是不同的，并取决于它们的基因位置。出乎意料的是，研究发现了3个UTR m6A位点中有40%处于负选择，这高于miRNA结合位点的进化约束，也远高于A-to-I RNA修饰。此外，最近在人类群体中获得的m6A位点显然是正选择的，与性状或疾病相关。这项工作为未来对m6A功能的研究提供了人类m6A特征的来源，并且表明了m6A修饰在人类进化适应和疾病易感性中的作用。

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近年来，对mRNA N6-甲基腺嘌呤(m6A)修饰的生物学功能研究如雨后春笋般涌现。这项研究发现m6A对癌细胞的糖酵解有正向的调控作用。具体来说，m6A测序和功能研究证实，丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)参与了m6A调控的糖酵解和ATP生成。m6A修饰的PDK4 5’ UTR分别通过与YTHDF1/eEF-2复合物和IGF2BP3结合，正向调控PDK4的翻译延伸和mRNA的稳定性。dm6ACRISPR系统靶向特异性对PDK4 m6A去甲基化可以显著降低癌细胞的PDK4表达和糖酵解。此外，TATA结合蛋白(TBP)可以通过与启动子结合，转录增加子宫颈癌细胞中Mettl3的表达。体内和临床数据证实了m6A/PDK4在宫颈癌和肝癌肿瘤生长和进展中的积极作用。这一研究显示m6A通过PDK4调节癌细胞的糖酵解。

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背景：N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA中含量最多的可逆性甲基化修饰方式，在肿瘤发生中发挥重要作用。本研究旨在探讨m6A去甲基酶ALKBH5在胰腺癌(PC)中的作用。方法：在PC组中评估ALKBH5的表达及其临床病理影响。在功能获得和功能缺失分析的基础上，研究了ALKBH5对PC细胞生物学特性的影响。皮下和原位模型进一步揭示了ALKBH5在肿瘤生长中的作用。mRNA和m6A测序以及m6A甲基化RNA免疫沉淀qPCR (MeRIP-qPCR)检测，以确定ALKBH5对PER1的靶向作用。通过ChIP和荧光素酶分析，研究ALKBH5启动子上的P53结合位点，揭示了ALKBH5与PER1激活的ATM-CHK2- P53/CDC25C信号通路的相互作用。
结果：ALKBH5缺失是PC患者发病和较差临床病理表现的特征。在体外，过表达ALKBH5可减少肿瘤的增殖、迁移和侵袭，并改善体内肿瘤的生长，而抑制ALKBH5则可促进PC的进展。机制上，ALKBH5转录后通过m6A去甲基化方式，并依赖m6A-YTHDF2激活PER1。PER1上调导致ATM-CHK2-P53/CDC25C信号的重新激活，进而抑制细胞生长。p53诱导的ALKBH5转录的激活作用是调控PC中m6A修饰的反馈环。
结论：ALKBH5通过去除m6A来调控PER1的转录后激活，从而发挥抑制PC的作用，这可能是PC诊断和治疗的一种以去甲基化为基础的方法。

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Hepatology杂志报道HBV诱导增加PTEN RNA m6A修饰影响先天免疫和促成肝癌。这项研究发现HBV显著增加了PTEN RNA的m6A修饰，导致其不稳定性，PTEN蛋白水平相应降低。在m6A甲基转移酶(METTL3/14)表达沉默的细胞中，情况正好相反。PTEN的表达直接增加了激活的IRF-3核输入和随后的干扰素(IFN)合成。在PTEN缺失的情况下，IRF-3 Ser97位点的去磷酸化作用降低，IFN合成受损。慢性HBV患者活检标本中，m6A修饰的PTEN mRNA水平一致上调，同时PTEN mRNA水平下降。HBV基因表达也可通过调控肝癌细胞系PTEN mRNA的稳定性激活PI3K/AKT通路。因此，HBV对PTEN的m6A表观转录调控通过抑制IRF-3核输入影响先天免疫，通过激活PI3K/AKT通路影响HCC的发生。这一研究通过对宿主PTEN mRNA的m6A修饰，为HBV介导的免疫逃逸和HBV相关肝癌的发生机制提供了新的见解。

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这篇文章来源于Journal of Pineal Research (IF = 15.221)，N6-甲基腺嘌呤(m6A)甲基化是哺乳动物mRNA上最常见和最丰富的修饰，调控胚胎干细胞(ESCs)的多能性。研究表明褪黑素在DNA和组蛋白修饰中起着重要作用。然而，褪黑素对RNA修饰的影响尚不清楚。这项研究首次报道了褪黑素对长期培养的ESCs中m6A修饰的影响。多能性研究表明，10μM褪黑素充分维持ESCs具备干细胞特性超过45代(超过90天)。值得注意的是，用褪黑素处理ESCs导致m6A甲基转移酶复合物核存在显著减少，并减少了整体m6A修饰。CRISPR/Cas9敲除褪黑素受体1 (MT1)显著降低了褪黑素对ESC多能性和m6A修饰的影响。甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)显示褪黑素通过阻止m6A依赖的mRNA衰退，促进核心多能因子的稳定，如Nanog、Sox2、Klf4和c-Myc。利用细胞信号通路分析系统，褪黑素主要通过MT1-JAK2/STAT3-Zfp217信号轴调节m6A修饰。这项研究揭示了褪黑素在RNA水平调控基因表达的一个新维度。

 

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