一、研究背景
        多发性骨髓瘤（multiple myeloma—MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病，患者体内出现单克隆的异常免疫球蛋白和/或本周蛋白，导致瘤细胞在骨髓发展，可造成骨质破坏。主要症状是贫血、感染、出血血液病（常见临床表现），还伴有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。在美国每年大概有16000人被诊断为多发性骨髓瘤，其中约有11000人死亡。目前病因与发病机制不清楚：可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关；也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。此病多发于中老年，且有发病率增高及发病年龄提前趋势，且误诊率高达40%。
 
研究意义
        英国的癌症研究院和德国海德尔堡大学的研究团队鉴定了两个易感位点和一个潜在的关联位点，文章发表在2011.12 《Nature genetics》为进一步弄清多发性骨髓瘤发病机制和病理学诊断提供理论依据，具有重要意义。
 
二、研究方案
 
三、关键技术
        GWAS,FISH
 
四、实验结果
        本文实验中，发现两个易感位点。分别定位在3p22.1，即ULK4 基因的rs1052501 位点，(OR) = 1.32; P = 7.47×10⁻⁹；7p15.3(rs4487645, OR = 1.38; P = 3.33×10⁻¹⁵)。一个潜在关联的位点，2p23.3 (rs6746082,OR= 1.29; P = 1.22 ×10⁻⁷)。并通过FISH技术和mRNA水平对case和control进行了验证。
 
五、总体点评（创新点、缺点）
        GWAS——全基因组关联研究作为一种研究表型疾病和基因的方法，有一定的条件。如：①病例要带有致病的遗传因素②样本量要达到检验效能③可靠的分析方法④选择全基因组SNP或CNV；同时，这种方法还有一定的缺点。如：①用统计方法分析性状和复杂疾病的功能位点有一定的困难②有些变异只可以解释部分人群中的表型③常见变异很少有通过高效应作用引起疾病
而本文通过GWAS研究多发性骨髓瘤，并发表在Nature genetics，具有以下特点：
 

• 整个实验分两个阶段，第一阶段是易感位点的筛选，样本分别来自英国和德国。第二阶段是进一步对相关易感位点进行验证
• 严格的样本质量控制。DNA质量、样本重复性结果要>99.99%、SNP分型结果<95%不合格
• 对分型平台的严格控制。本实验中采用的是illumina 分型平台，同时又用ABI3730平台验证数据的精确度，数据的准确度>99.5%
• 通过FISH技术对病例和对照的中期染色体观察
• 通过mRNA水平对病例和对照的相关基因SNP进行验证
• 缺点：实验第一阶段的病例样本量为1675，对照为5903；而验证阶段的样本量为169病例，927对照。按照常规，在验证阶段应该有更大的样本量才有说服力。

六、后期展望
 

• 更大样本量的验证
• 如果验证成功，那么rs1052501、rs4487645、rs6746082可以作为多发性骨髓癌的检测标志来降低误诊率